CAMBRIDGE: Bazı kanserler, akciğer kanserine karşı sonuçlar çelişkili olsa da, bağışıklık sistemini tümörleri hedeflemeye yönlendiren bir ilaç tedavisi olan immünoterapiye iyi yanıt verir.
yeni bir çalışma MİT bağışıklık sisteminin, immünoterapi ilaçları ile tedaviden sonra bile akciğer kanserine karşı neden bu kadar cansız bir tepki verdiğine ışık tutmaya yardımcı olur. Farelerle yapılan bir çalışmada araştırmacılar, akciğerlerde doğal olarak bulunan bakterilerin, akciğerlerin yakınındaki lenf düğümlerindeki T hücrelerinin aktivasyonunu baskılayan bir ortam yaratmaya yardımcı olduğunu bulmuşlardır.
Araştırmacılar, farelerin derisinin yakınında büyüyen tümörlerin yakınındaki lenf düğümlerinde böyle bir bağışıklık bastırıcı ortam bulamadılar. Bulgularının, akciğer tümörlerine karşı bağışıklık tepkisini uyarmak için yeni yolların geliştirilmesine yardımcı olabileceğini umuyorlar.
“Farklı lenf düğümlerine monte edilen T hücresi tepkileri arasında işlevsel bir fark var. Akciğer tümörlerini hedef alan T hücrelerini yeniden etkinleştirebilmemiz için bu baskılayıcı tepkiye karşı koymanın bir yolunu bulmayı umuyoruz.” söz konusu Steve SprangerHoward S. ve Linda B. Stern Kariyer Geliştirme Yardımcı Doçenti Biyoloji, MIT’nin Koch Bütünleştirici Kanser Araştırmaları Enstitüsü üyesi ve yeni çalışmanın kıdemli yazarı.
MIT yüksek lisans öğrencisi Meryem Zagorula Immunity dergisinde bugün yayınlanan makalenin baş yazarıdır.
saldırma
Bilim adamları, kanser hücrelerinin T hücresi tükenmesi olarak bilinen bir fenomene yol açan bağışıklık bastırıcı sinyaller gönderebileceğini yıllardır biliyorlar. Kanser immünoterapisinin amacı, tümörlere tekrar saldırabilmeleri için bu T hücrelerini gençleştirmektir.
İmmünoterapi için yaygın olarak kullanılan bir ilaç türü, tükenmiş T hücreleri üzerindeki frenleri kaldıran ve onları yeniden etkinleştirmeye yardımcı olan kontrol noktası inhibitörleridir. Bu yaklaşım, melanom gibi kanserlerde iyi çalıştı, ancak akciğer kanserinde o kadar iyi olmadı.
spranger‘nin yakın tarihli çalışması buna olası bir açıklama getirdi: Bazı T hücrelerinin, gelişimlerinin erken evrelerinde aktive edilmedikleri için bir tümöre ulaşmadan önce çalışmayı bıraktıklarını buldu. 2021 tarihli bir makalesinde, bir tümörü istila ettiklerinde kanser hücrelerine saldırmalarını önleyen bir gen ekspresyon modeliyle normal T hücrelerinden ayırt edilebilen, işlevsiz T hücrelerinin popülasyonlarını tanımladı.
Spranger, “Bu T hücrelerinin çoğalmasına ve tümöre sızmasına rağmen, öldürmelerine asla izin verilmedi” diyor.
Yeni çalışmada ekibi, yakın dokulardan sızan sıvıları filtreleyen lenf düğümlerinde meydana gelen bu aktivasyon arızasını daha da derinlemesine inceledi. Lenf düğümleri, “öldürücü T hücrelerinin” antijenleri (tümör proteinleri) sunan ve T hücrelerini aktive etmeye yardımcı olan dendritik hücrelerle buluştuğu yerdir.
Bazı öldürücü T hücrelerinin neden uygun şekilde aktive edilmediğini araştırmak için Spranger’ın ekibi, akciğerlerine veya böğrüne tümör implante edilmiş fareler üzerinde çalıştı. Tüm tümörler genetik olarak aynıydı.
Araştırmacılar, akciğer tümörlerinden drene olan lenf düğümlerindeki T hücrelerinin dendritik hücrelerle karşılaştığını ve bu hücreler tarafından görüntülenen tümör antijenlerini tanıdığını buldu. Bununla birlikte, bu T hücreleri, düzenleyici T hücreleri adı verilen başka bir T hücresi popülasyonu tarafından inhibisyon nedeniyle tam olarak aktive edilmemiştir.
Araştırmacılar, bu düzenleyici T hücrelerinin, akciğerlerden drene olan lenf düğümlerinde oldukça aktif olduğunu, ancak yan taraftaki tümörlerin yakınındaki lenf düğümlerinde olmadığını buldu. Düzenleyici T hücreleri normalde bağışıklık sisteminin vücudun kendi hücrelerine saldırmasını engellemekten sorumludur. Bununla birlikte, araştırmacılar, bu T hücrelerinin, dendritik hücrelerin akciğer tümörlerini hedef alan öldürücü T hücrelerini aktive etme kabiliyetine de müdahale ettiğini bulmuşlardır.
Araştırmacılar ayrıca, bu düzenleyici T hücrelerinin dendritik hücreleri nasıl baskıladığını da keşfettiler: dendritik hücrelerin yüzeyinden uyarıcı proteinleri çıkararak, onları öldürücü T hücresi aktivitesini açamaz hale getirerek.
Mikrobiyal etki
Daha ileri çalışmalar, düzenleyici T hücrelerinin aktivasyonunun yüksek seviyelerde interferon akciğerlerden sızan lenf düğümlerindeki gama. Bu sinyal molekülü, normalde akciğerlerde enfeksiyona neden olmadan yaşayan bakteriler olan komensal bakterilerin varlığına yanıt olarak üretilir.
Araştırmacılar, bu tepkiye neden olan bakteri türlerini veya interferon gama üreten hücreleri henüz tanımlayamadılar, ancak fareleri interferon gama bloke eden bir antikorla tedavi ettiklerinde, öldürücü T hücrelerinin aktivitesini baskıladıklarını gösterdiler. .
Spranger, interferon gama’nın bağışıklık sinyali üzerinde çeşitli etkileri olduğunu ve bunu bloke etmenin bir tümöre karşı genel bağışıklık tepkisini azaltabileceğini, bu nedenle hastalarda öldürücü T hücrelerini artırmak için kullanmanın iyi bir strateji olmayacağını söyledi. Laboratuvarı şimdi, öldürücü T hücresi tepkisini baskılayan düzenleyici T hücrelerini inhibe etmek veya araştırmacılar onları tanımladıktan sonra kommensal bakterilerden gelen sinyalleri bloke etmek gibi, öldürücü T hücresi tepkisini uyarmanın başka yollarını araştırıyor.